آسیب عصبی باعث براه افتادن چرخه مرگ سلولی و یا پروسه‌های بقاء در سلول خواهد شد که قدمتی در حدود 500 میلیون سال دارند. درک و احساس درد[1] که در طی تکامل به عنوان پروسه‌ای مهم و ضروری حفظ می‌شود. اکثراً حتی بعد از آسیب سلولی نیز ادامه دارد. این هنگامی است که درد به نظر دیگر هدف وفانکش واضحاً مفیدی ندارد. چرا بعضی از دردهای مزمن خصوصاً آنهایی که همراه با عدم فعالیت درست عصبی هستند، بسیار سخت درمان می‌شوند؟ اگر بپذیریم که سیستم اطلاع رسانی درک درد که همراه آسیب‌های عصبی است یکی از خصوصیات بارز و حفظ شده برنامه بقاء سلول‌های عصبی است، پس عدم موفقیت ما در ریشه کن کردن این سیگنال نیز پذیرفته خواهد شد. به کلامی دیگر، هم آسیب عصبی و هم درمان دارویی‌ای که بدنبال این آسیب انجام می‌شود، هر دو می‌توانند مکانیزم‌های اضطراری‌ای را فعال سازند که انتقال عصبی را حفظ نموده، تداوم بخشیده و اکثراً به تمامی تلاشهای انجام شده جهت بلوک انتقال این پیام‌ها و در نتیجه کاهش درد غلبه میکنند. حتی جدیدترین و پیشرفته‌ترین نتایج علم فارماکولوژی نیز هنگامی که جهت سرکوب و از بین بردن یک پیام درد بکار می‌روند، ممکن است باعث فعال شدن مکانیزم‌های اضطراری‌ای شوند که در طی پروسه تحریک و پاسخ دچار تغییر، اصلاح و یا بهبود شده‌اند.
کانالهای VSCC در واقع کانالهای یونی بسیار مهمی در غشاء سلولی پایانه‌های عصبی هستند. بدنبال دلولاریزاسیون، VSCC باز شده و به یون‌های کلسیم اجازه ورود به داخل پایانه عصبی را خواهد داد. ترشح نوروترنسمیترها (مانند گلوتامات) از پایانه پیش سیناپسی توسط ورود کلسیم از VSCC بداخل سلول تحریک می‌شود. در بین انواع کانالهای VSCC کانالهای نوع N- و P- به نظر مهمترین نقش را در ترشح سریع نوروترنسمیترها ایفا میکنند. بلوک گیرنده‌های نوع N- در عصب پیش سیناپسی باعث کاهش ترشح نوروترنسمیتر شده و سیگنال درد را کاهش می‌دهد.
سرعت ایجاد سیگنال و روند تخلیه نورون‌ها روی میزان پاسخ دهی آنها به ترنسمیترهای مهاری تعیین کننده است.
اثر ضد مهاری وابسته به فعالیت در کانالهای VSCC
در آزمایشگاه می‌توان با استفاده از یک پالس دپولاریزاسیون بطور کوتاهی بر اثر مهاری روی کانالهای VSCC غلبه کرد. به تازگی این پدیدة تجربی در شرایط فیزیولوژیک امتحان و مورد تأیید قرار گرفته است. Williams و همکاران نشان داده‌اند که در نورون‌های کومیزژیک مغز قدامی[1] خوکچه هندی آثار مهاری اگونیستهای کولنیرژیک روی کانالهای VSCC نوع N- در طی مجموعه‌ای از دپولاریزاسیون[2] به تعلیق در می‌آیند. این گروه (و همچنین Womack و Mc Cleskey) به این نتیجه رسیدند که تغییر سرعت ایجاد سیگنال عصبی و روند تخلیه نورونی باعث تفاوت و تغییر در میزان و کیفیت پاسخدهی نورون‌ها به ترنسمیترهای مهاری می‌شود. هر دو گروه کشف کرده‌اند که در گانگلیون ریشه پشتی (DRG)[3] دپولاریزاسیون‌هایی که از نظر فیزیولوژیک مناسب باشد باعث ریکاوری نسبی کانالهای VSCC که توسط مخدرها بلوک شده‌اند خواهند شد. این فرار از آثار مهاری مخدرها در اثر دپولاریزاسیون که در کانالهای VSCC در DRG بررسی شده معمولاً به مدت چند صد میلی ثانیه طول می‌کشد.